免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且一旦出现耐药，治疗将变的更加棘手。如何让免疫治疗发挥更强的威力，让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。
近两年，临床中已经研发出大量的治疗方案来解决PD-1耐药问题。比如众多新型的靶向药物以及人体内存在的自然杀伤（NK）细胞，树突细胞联合PD-1会达到更好的抗癌效果；此外还有癌症疫苗、粪菌移植等全新的抗癌技术竟能让对PD-1无响应的患者重新起效！这些疗法在近两年公布的临床数据中也不断得到证实！
一、PD-1耐药后继续使用PD-1药物，总生存期翻倍
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
二、PD-1无效后更换PD-1抗体，近一半患者病情得到控制
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。
43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%，这意味着近一半患者的病情得到控制。
三、PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。
此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
四、PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。五、PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗
当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。
也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。
特别针对使用PD-1单抗后，副反应增大的患者。 不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了一个案例： 一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不能耐受，自行换成了PD-L1抗体T药； 用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个更换方案有待商榷。
六、客观缓解率100%！二代PD-1横空出世
国家肿瘤研究中心(NCI)和约翰·霍普金斯医学院(JHMI)两组独立工作的研究人员开发了一种药物提高应答率，甚至有望适应对常规免疫疗法无效的肿瘤！
这个方法叫Y-TRAP
该方法使用的药物Bintrafusp alfa，也就是大名鼎鼎的M7824，是德国默克公司研发的一种双功能抗体蛋白，意味着一个药物可以同时有两个靶点，能同时拮抗TGFβ与PD-L1，这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。它长这个样子：M7824是由人IgG 1组成的双功能蛋白抗PD-L1抗体通过接头与两个TGF-β受体II分子融合，M7824或可比作是第二代PD-1！这个药物在临床前动物实验的有效率是100%！全部的试验动物都产生治疗应答！七、PD-1耐药也不怕！晚期肺癌接受TILs疗法仍能完全缓解
2021 年 6 月 29 日 ，美国Iovance 公司（一家开发新型基于 T 细胞的癌症免疫疗法的生物技术公司）公布最新数据，新型免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法 LN-145 在经过大量预处理的晚期或转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中显示出良好的响应，并且对于接受 PD-1治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌也显示出良好的抗肿瘤应答，给很多临床中众多PD-1耐药后走投无路的患者带来了希望之光！
在这项实验中最值得一提的是，在队列 3B 中接受治疗的所有患者都接受了先前的抗 PD-1/L1 治疗，所有6名有反应的患者先前还接受过化疗，这说明什么呢？
从历史数据看，在化疗进展后接受抗癌“神药”PD-1的有效率也仅为20%左右，而TILs疗法对于化疗和PD-1都耐药的极晚期患者还能达到21.4%，并且还有一名患者肿瘤全部消失！意味着这种新型的免疫疗法潜力巨大，是一款有望超越PD-1的更强免疫疗法，给临床上各种治疗耐药后的患者提供了新的选择和希望！
作为前瞻疗法TILs临床试验的中心之一，美国莫菲特癌症中心的Ben Creelan博士激动的说： “当我们启动这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中尤其是晚期肺癌中非常罕见。但是，有些患者确实通过个性化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全没有肿瘤。” 这是其中一位患者的影像检查，治疗9个月后，已经没有任何肿瘤了，Creelan博士说，她被归类为完全响应者！ 八、新型癌症疫苗完美破解PD-1耐药
Tedopi是一种新表位疫苗，通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。Tedopi靶向针对肺癌细胞中频繁表达的五种与肿瘤相关的抗原，再从这5种与肿瘤相关的抗原中选择和优化的10种新表位的专有组合，可以更好的刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。
在最新公布的这项全球多中心进行的名为Atalante 1的3期临床试验中，纳入了219名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性患者，这些患者全部是经过检查点抑制剂失败后，需要第二或第三线治疗的患者，2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组（培美曲塞或多西他赛）。结果显示：在可评估的118名患者中，疫苗治疗组的1年总生存期显著改善，与化疗组相比为11.1个月VS7.5个月。结果显示，在晚期 HLA-A2+ NSCLC 患者中，对于PD-1耐药的患者，Tedopi疫苗能够显著增加患者的总生存期。不得不说，Tedopi为晚期及PD-1治疗耐药后走投无路的患者提供了新的选择和希望！
一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩（从39毫米降至23毫米），截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。
九、免疫治疗新方向！粪菌移植竟能逆转PD-1治疗
你想过“大便”有一天会用在癌症治疗领域吗？
这并不是天方夜谭！最近的人类临床研究和临床前试验表明，具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。 那么我们将“有益”菌移植到肿瘤患者体内，是否就能增强免疫治疗的效果了呢？ 2020年12月10日，以色列特拉维夫大学医学中心Gal Markel教授的研究小组发表在Science杂志上的一篇重磅研究结果证实：对PD-1治疗无响应的患者，接受了粪菌移植后，再接受PD-1的治疗，竟出现了神奇的逆转，两名晚期患者达到完全缓解！肠道菌群真的能增强免疫治疗的效果！ 图为连续随访影像学研究显示FMT和重新诱导免疫疗法对受体肿瘤大小和转移灶的影响。 十、疾病控制率100%！免疫“双抗”横空出世 能够同时抑制两个免疫检查点的双特异性抗体，也被叫做免疫“双抗”。由这类药物构成的治疗方案，疗效不逊于现有的免疫+化疗或“双免疫”方案，且在安全性方面优势非常明显，患者承受的严重副作用更少。
AK104是一款免疫检查点抑制剂，能够同时抑制PD-1与CTLA-4这两类免疫检查点。目前，这款药物已经在宫颈癌的适应症上获得了FDA授予的优先审查资格（2021年6月18日）。
临床证实，除了未经治疗的患者以外，曾在前线接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者，也能够从AK104方案当中显著获益！2021最新数据显示，在17例初治的、PD-L1表达阳性的患者当中，12例患者达到了临床部分缓解，整体的缓解率高达70.6%！疾病控制率更高，为94.1%。
此外，还有6例曾经接受过PD-1/L1抑制剂治疗的患者接受了治疗，其中1例患者达到了部分缓解，缓解率16.7%；但所有6例患者的病灶都有不同程度的缩小，疾病控制率达到了100%！
此外，据全球肿瘤医生网了解，针对新靶点的免疫检查点抑制剂：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的，而联合用药方案进一步提升免疫检查点抑制剂疗效的方案也在如火如荼的研发中，相信更多的新疗法终将克服众多的免疫治疗难题，期待新疗法早日上市，造福更多免疫耐药的患者。